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研究发现cd137激动剂jnu-0921有效缩小肿瘤作用 |
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暨南大学生命科学技术学院生化系教授陈良/副研究员周倩团队和暨南大学药学院研究员丁克合作，开发出新型cd137小分子激动剂jnu-0921用于肿瘤免疫治疗。据介绍，jnu-0921是全球范围内首个cd137小分子药物。相关成果近日发表于《科学进展》（science advances）。
“该研究报道了首个cd137小分子激动剂jnu-0921的开发及其在肿瘤免疫治疗中的作用机制。”论文共同通讯作者陈良表示，jnu-0921通过激活cd137的信号传导，有效增强细胞毒性cd8 t细胞（ctl）的效应和记忆功能（顺式作用）；jnu-0921还通过增强th1功能增强ctl的抗肿瘤活性，同时大大减弱treg对ctl的抑制功能（统称为反式作用）。
cd137（也称为4-1bb/tnfrsf9）是一种20世纪80年代末发现的膜糖蛋白，属于参与细胞活化和存活的28种其他受体家族。cd137激动性抗体已被证实可以通过激活t细胞来达到抗肿瘤的作用。目前尚无cd137小分子/抗体激动剂药物被批准上市。
为此，陈良团队研发出能同时识别人和小鼠cd137蛋白的小分子激动剂jnu-0921，并利用小鼠模型评价该药物的体内药效、毒性和药理机制；jnu-0921作为一个小分子药物，相对于蛋白类药物具有较高的组织穿透能力，对人类的抗原性低，制造/运输/存储相关的成本低，病人服用方便等突出优点。
研究团队建立高通量筛选体系，鉴定出美国食品药品管理局批准的老药阿塔卢纶（ataluren，记为at）具有cd137激动剂的特性，但at激活cd137的能力弱，特异性不强。他们对at的化学结构进行了系统优化，得到了高效、高特异性的cd137激动剂jnu-0921。jnu-0921通过直接与cd137的胞外结构域结合，促进cd137的多聚化激活。
团队进一步阐明了jnu-0921的药理机制：一方面，jnu-0921增强cd8＋t细胞的效应及记忆功能；另一方面，jnu-0921能通过促进th1细胞的辅助功能，同时大大减弱treg细胞对ctl的抑制。通过上述的顺式和反式作用增强cd8＋t细胞的抗肿瘤能力。jnu-0921结合并激活cd137信号传导机理的阐明，为药学界开发cd137的小分子激动剂打开了一个全新的局面，为cd137激动剂用于临床奠定了理论基础。（来源：中国科学报 朱汉斌）
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