qb 量子力学/分子力学和分子动力学揭示的三磷酸腺苷-米乐m6棋牌官网

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作者：sarawoot somin, don kulasiri, sandhya samarasinghe

发表时间：12 august 2024

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阿尔茨海默病（ad）已成为威胁人类健康的慢性疾病之一。为了预防或减缓ad，必须在其早期进行治疗和药物干预。许多研究表明，淀粉样β肽(aβ肽)在ad的发展中起着重要作用，它们是大脑正常代谢淀粉前体蛋白的产物，其异常聚集会阻碍突触中的神经递质传递，从而引起神经退行性疾病。胰岛素降解酶（ide）可以帮助降解aβ肽并促进aβ清除。但在ad早期阶段，ide可能会被损失，从而导致aβ肽的聚集，加速ad进展。而三磷酸腺苷（atp）在aβ清除中充当ide的负调节因子。atp与ide的相互作用会导致后者的构象发生变化，从而降低aβ清除的活性。为了抑制atp相互作用，ad药理学干预的药物设计需要在分子和量子水平上深入了解atp-ide相互作用。

近日，来自新西兰林肯大学的don kulasiri团队在quantitative biology期刊上发表了一篇题为“on electrostatic interactions of adenosine triphosphate–insulin-degrading enzyme revealed by quantum mechanics/molecular mechanics and molecular dynamics”的文章，文章成功采用量子力学/分子力学（qm/mm）计算模型，探索了atp和ide之间的静电相互作用，并在不同温度下进行分子对接（md）模拟，识别ide的灵敏性和热稳定性。本文提出的一种使用qm/mm和md混合的计算模型，可以在分子和量子水平上探索atp和ide之间的关系。

全文概要

本文提出了一种使用qm/mm和md混合的计算模型，在分子和量子水平上探索atp和ide之间的关系（图1）。

图1. 计算模型框架

作者首先进行了10个atp构象的分子对接，并基于经典力场能量计算，选择了与ide结合自由能最低的构象，为后续的qm/mm最小化和md模拟准备了初始结构。随后作者通过qm/mm最小化，生成了atp与ide相互作用的构象，揭示了atp与ide之间的静电相互作用，包括氢键和静电吸引相互作用。

作者利用hirshfeld表面方法分析了atp与ide残基之间的邻近性，发现asp385和lys530残基与atp的邻近性最高，表明它们可能在atp与ide的相互作用中起关键作用。通过mopro软件包计算了相互作用的拓扑性质和能量，发现atp与ide残基之间的强相互作用具有部分共价键的特征。使用均方根波动（rmsf）值来表征ide残基在不同温度下的局部变化，发现ser576和lys858残基区域在热休克温度下可能是热敏感区域，而asp385、glu387、lys530和lys532残基区域在热休克温度下可能是热稳定区域。

以上结果表明， aβ肽与ide的活性位点结合可能会影响atp与ide在变构位点的亲和力和稳定性。尽管aβ肽的结合导致ide结合域的许多残基失去了与atp的静电相互作用，但asp385和lys530残基由于其高亲和力而保持稳定。此外，asp385、glu387、lys530和lys532残基在热休克温度下也表现出热稳定性，而ser576和lys585残基区域则是热稳定性受损的区域。这些发现为药物设计提供了深入的理解，有助于开发ide的变构激活剂/抑制剂。

qb期刊介绍

quantitative biology （qb）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。qb主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为生命科学与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

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