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作者：wenlong zhao, cecylia s. lupala, shifeng hou, shuxin yang, ziqi yan, shujie liao, xuefei li, nan li

发表时间：06 july 2024

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在过去几年里，新冠病毒经历了从野生型毒株到omicron突变毒株的快速演变。有研究发现，omicron毒株已经对野生型疫苗和单克隆抗体产生了免疫逃逸。主蛋白酶（main protease, mpro），又称nsp5或3cl蛋白酶，负责sars-cov-2在细胞内的蛋白切割和成熟，是新冠药物的重要靶点之一。

奈玛特韦（nirmatrelvir, ntv）是首款针对mpro的口服药物，于 2021 年获得fda批准，商品名为 “paxlovid”。然而，有一部分患者在服用奈玛特韦后，新冠病毒的mpro基因发生了突变，尤其是e166v 突变，能使ntv的ic50增加约100倍。除了ntv外，其它被批准mpro药物还包括恩赛特韦（ensitrelvir, etv）和来瑞特韦（leritrelvir, ltv）。其中，来瑞特韦（商品名：乐睿灵）是我国首款无需联用利托那韦的mpro药物，于2024年3月被批准上市。

然而，这些临床药物对不同mpro突变体的有效性还有待评估。近期，中国科学院深圳先进技术研究院李楠/李雪飞课题组在quantitative biology期刊发表了一篇题目名“assessing the inhibition efficacy of clinical drugs against the main proteases of sars-cov-2 variants and other coronaviruses”的文章，分析了三种临床药物（ntv、etv 和ltv），以及一种广谱病毒蛋白酶抑制剂 gc376，对 sars-cov-2 突变体和其他冠状病毒 mpro的抑制活性。

全文概要

作者首先比较了四种mpro抑制剂的化学结构和结合模式（图 1a 和b）。其中，etv为非共价抑制剂，而另外三种均为共价抑制剂。ntv与gc376具有类似的结构特征，主要占据mpro的p1~3口袋，而etv与p1’~2口袋相结合。值得注意的是，ltv具有特殊的α-酮酰胺弹头结构，能够与p1’口袋形成疏水相互作用，而ntv的腈基弹头缺乏这种相互作用。

接下来，作者分析了mpro口袋周围6个氨基酸的突变情况，在gisaid数据库中的新冠数据显示这些位点都存在逐年增加的突变（图1c-e）。在通过大肠杆菌bl21表达mpro突变蛋白后，研究者分别检测了4种抑制剂对野生型和突变mpro的抑制活性（ic50）的变化倍数。其中，ntv和etv分别对e166、s144位点的突变产生耐药性，而ltv能维持较好的抑制活性。

最后，除sars-cov-2外，其它致病性的α和β冠状病毒也具有mpro蛋白，并且具有序列同源性（图1f和g）。因此，作者分析了4种抑制剂对其它冠状病毒mpro的抑制活性。结果发现，ltv对不同冠状病毒的mpro都具有良好的抑制活性（ic50＜1μm），而etv对229e和nl63两种α冠状病毒的活性较差。

图1. 不同mpro抑制剂的化学结构和结合模式, mpro口袋内的突变对药物活性的影响及抑制剂对不同冠状病毒mpro的活性分析

综上所述，该研究通过分析新冠病毒mpro口袋内的突变情况，发现ltv对mpro突变蛋白具有比ntv和etv更好的抑制活性，并且ltv对不同冠状病毒的mpro都表现出较好的活性。这提示ltv在临床上可能对耐药的新冠毒株具有更好的药效，并且有望成为一种广谱的冠状病毒药物。未来的研究有必要监测sars-cov-2的突变情况，并且进一步探索ltv在体内对突变毒株的药物活性。

qb期刊介绍

quantitative biology （qb）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。qb主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为生命科学与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

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