多细胞生物的出现是生命演化过程中的重要事件。生命如何从分散、功能单一的单细胞生物演化成多种细胞类型相互协调的有机体？这与神经元和神经系统进化起源的世纪谜题息息相关。
中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所副所长、方宗熙海洋生物进化与发育研究中心教授赵呈天团队聚焦这一国际前沿问题，在国内率先开展了以原始多细胞动物丝盘虫为模式的发育与演化生物学研究。课题组在研究丝盘虫细胞协调运动机制方面取得新进展，发现肾上腺素可以调控丝盘虫的应激行为，解析了丝盘虫在缺乏神经系统的情况下细胞之间的互作机制，相关研究成果近期发表于国际学术期刊《自然—通讯》（nature communications）。
“这篇文章报道了几项令人兴奋的原创性发现，这会对早期动物演化领域研究带来革命性的改变。”一位国际审稿人评价道。
赵呈天(中)和学生金敏军(左)、李婉清(右)在纤毛与器官发育实验室 受访者供图
挑战无人区
2012年，赵呈天来到中国海洋大学，寻找合适的海洋特色研究对象。
2019年，他迎来了方宗熙海洋生物进化与发育研究中心创立的契机。在与进化所教授孙世春的讨论中，赵呈天发现了国际上多细胞生物起源节点研究“无人区”、在国际教科书上仅有几十行描述的特色海洋生物——丝盘虫。
丝盘虫是一种圆盘状的海洋动物，直径仅为2-3毫米，作为扁盘动物门的代表物种，其身体仅由六种细胞类型组成，缺乏神经、肌肉等组织或器官，被认为是最简单的多细胞生物之一。尽管丝盘虫是生命演化中的重要节点生物，但国内研究还处于空白阶段。
在20多年的科研历程中，赵呈天从生物学入门，再到研究神经系统发育的致病基因，最后聚焦到纤毛发育和纤毛疾病。从斑马鱼走向丝盘虫新模式动物研究，一直怀着大胆追求开拓性成果的初心。
兴趣是科研的第一动力，赵呈天立刻多方寻找丝盘虫活体，在辗转联系下，耶鲁大学教授leo buss被他的科研热忱打动，同意捐赠，团队跨越太平洋从美国成功运回5个丝盘虫，开始了这场“冒险之旅”。
“对于丝盘虫，一切都是未知的，我们从最基本的生物学习性开始了解，学习怎么养虫子，从一开始一个月只能增长几十个，到现在的每月几千个的快速增长，我们已经实现了系统化、规模化的培养模式。”赵呈天说，经过半年的摸索，团队首次在国内建立了丝盘虫的培养体系。
发现丝盘虫特异性响应肾上腺素
确保了实验动物来源，如何选择研究方向？经过文献调研和前期的观察，赵呈天着眼于丝盘虫“无神经”的特性，“作为一个最简单的多细胞生物，没有神经，它如何能协调自身细胞运动，这其中大有可为！”在课题早期，赵呈天指导金敏军博士全身心投入丝盘虫的研究中，寻找神经起源的证据。
金敏军从行为学出发，对“无神经”丝盘虫的趋食性、趋光性、群体摄食等行为做了一系列探索，表明丝盘虫均存在这些行为特性。那么，丝盘虫是否存在类神经元细胞或者替代神经的机制？丝盘虫的细胞如何感知环境信息？它的细胞如何传递信号？细胞间如何协调互作？这些都是揭示神经起源进化的关键问题。
团队从生物感知着手，基于gpcr家族在后生动物早期的扩增现象，利用gpcr小分子库，开始了大规模的筛选工作。经过三个月的实验、四百多种小分子药物的重复筛选，团队成员惊讶地发现，丝盘虫在不同药物刺激下出现多样化的行为模式，特别是在肾上腺素处理后，其独具特色的变圆、然后原地旋转的行为吸引了研究团队的注意。
“这一现象，挑战了以往组学研究神经起源的惯性思维，丝盘虫缺乏肾上腺素生成关键基因，如何能够响应肾上腺素，这令人疑惑又兴奋。”
“想要创新，就必须要研究其机制，基因操作手段是当前研究必须要克服的障碍。”论文第一作者之一、纤毛与器官发育实验室博士后金敏军说，以往认为丝盘虫这种微小的生物，实验操作难度大，实验信息少，只适合组学的研究，之前建立丝盘虫基因操作手段的努力均未成功。
“既然可参考资料少，那我们就自己做！”由此，赵呈天带领团队向着丝盘虫更细微之处前进。
合作探究神经系统的起源
赵呈天经常鼓励学生发挥主观能动性，多角度验证问题，勇于从更大的尺度去实践。
经过多方尝试，赵呈天通过与中国海洋大学医药学院、化学化工学院教授合作，建立了基于自研的刺突状纳米颗粒，实现胞内小rna递送的基因敲降策略，为丝盘虫的生物学研究克服了一大障碍。随后，又攻克了丝盘虫转基因的难题，首次建立了丝盘虫完整的实验体系。
“几个月连续的失败，大家对我们新建小组的质疑，也曾令我们压力山大，但好在赵老师坚定的支持和鼓励，始终相信我们可以做到，最后万幸终于成功了。”金敏军说。
利用建立的实验体系，团队成员对于肾上腺素调控丝盘虫运动的机制，做了进一步的探索。
团队鉴定了丝盘虫潜在的肾上腺素受体，实验证实其下游信号为钙离子，且丝盘虫纤毛的协调运动受到纤毛氧化还原水平影响。并且，通过电刺激和多物种行为学实验，表明丝盘虫响应肾上腺素行为是一种逃避信号，且生物对于肾上腺素的响应，只存在于后生动物，衣藻等单细胞生物对肾上腺素无明显响应，表明肾上腺素作为一个应激响应信号起始于早期的多细胞生命，并一直被包括人类在内的多种后生动物所采纳。
“我们解释了丝盘虫如何在缺乏神经系统的情况下，通过古老的信号通路调控细胞间协调运动的分子机制，为未来进一步研究神经系统的起源与演化打下了基础。”赵呈天说。
科技创新需要扎扎实实，一步一个脚印，取得每个成就都不容易。看似偶然的发现实则凝聚了多年的研究经验。
“纤毛与器官发育实验室从零开始走到现在，金敏军和李婉清是‘元老级别’，他们俩各有特点，金敏军心细，李婉清动手能力强……”谈到这次成果的取得，赵呈天称赞两位第一作者功不可没。如今，他带领的团队壮大到30多人，对待学生，他也有相同的要求——坐得住“冷板凳”，真正出一个原创成果。
“瞧，这些细胞之间很容易切开，还可以再粘在一起存活，”指着一张用丝盘虫拼接的“中国地图”，赵呈天解释说，低等动物具有很强的再生能力，对于干细胞起源和再生医学的相关研究具有启发意义，这也将是团队下一步的研究方向。
论文相关信息：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-52941-y
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