10月9日，《细胞》杂志（cell）刊发了中山大学与阿里云、悉尼大学教授edward holmes合作的最新科研成果。他们报告了全球范围的180个超群、16万余种的核糖核酸（rna）病毒发现，这是迄今为止规模最大的rna病毒研究，大幅扩展全球rna病毒的多样性。
“新病毒的发现，刷新着科学家对病毒圈的认识。”论文共同通讯作者、中山大学医学院教授施莽对《中国科学报》表示，该研究将人工智能技术应用于病毒鉴定，发现了传统研究方法未能发现的病毒“暗物质”，为病毒学研究开创了一种全新的范式。
使用人工智能对全球病毒圈深度挖掘并分类。研究团队 供图
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传统病毒发现方法遇瓶颈
病毒是世界上最神秘的微生物，与人类健康息息相关。全球病毒种类繁多且高度分化，在生态系统中扮演着至关重要的角色。但是，目前已知的病毒种类仍十分有限，用更高效、更精准的方法发现和鉴定新病毒，一直是病毒学研究的基础工作。
最早，人们通过分离培养病毒，在显微镜下观察确认病毒的存在。随着生命组学的发展，科学家们能够利用测序技术，比较未知病毒和已知病毒核酸序列的相似性，识别和鉴定新病毒。这种方法十分依赖对病毒的既有认知。
“传统的病毒发现方法包括病毒分离和生命组学的生物信息学分析，高度依赖既有知识。面对rna病毒这种高度分化、种类繁多且容易变异的病毒识别效率低，尤其在面对缺乏同源性或同源性极低的‘暗物质病毒’时，这种序列同源性比对的方法很容易失灵。”施莽说。
人工智能技术的引入使突破“已知”寻找“未知”成为可能。研究中，团队采用的核心算法lucaprot是一种能够深度学习的transformer模型，在大量学习病毒和非病毒基因组序列后，可以自主形成一套关于病毒的判断标准，从而在大量的rna测序数据集中挖掘出病毒序列。
在测试中，lucaprot表现出极高的准确性和特异性，假阳性率为0.014%，假阴性率为1.72%。在与其他病毒挖掘工具的对比中，它也在处理较长序列的方面展现出优势。
“人工智能的算法模型能够挖掘出我们之前忽略或根本不知道的病毒，这种能力在疾病防控和新病原的快速识别中尤为重要。特别是在疫情暴发时，人工智能的速度和精度可以帮助科学家更快地锁定潜在病原体。”施莽说。
大幅拓宽rna病毒库
利用lucaprot，研究团队对来自全球生物环境样本的10487份rna测序数据进行病毒挖掘，发现了超过51万条病毒基因组，代表超过16万个潜在病毒种及180个rna病毒超群，使rna病毒超群数量扩容约9倍。其中23个超群无法通过序列同源方法识别，被称为病毒圈的“暗物质”。
新发现病毒的遗传多样性（黄色部分）。研究团队 供图
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“这些病毒不仅指感染人类的病原体，还包括广泛存在于环境中的、感染各类生物的病毒。例如：各种动物、植物、单细胞原生生物、真菌、细菌和古菌都可能感染病毒。”论文第一作者、中山大学医学院博士侯新表示，深入了解环境中的病毒，有助于我们更好地理解整个生态系统的运作机制。“我们可以利用这种方法发现与人类疾病密切相关的病毒，用于新发传染病的监测和预警。”
依靠数据挖掘出来的新病毒，是否会停留在数字层面？侯新表示，通过对新发现病毒的分析，科学家们对病毒圈的认知也在不断深化。
通过进一步分析，研究团队发现迄今为止最长的rna病毒基因组，长度达到47250个核苷酸；识别出超出以往认知的基因组结构，展示了rna病毒基因组进化的灵活性；此外，在高温的深海热泉等极端环境中，rna病毒依旧存在多样性。
“病毒的多样性远超人类想象，人类目前所看到的仍是冰山一角。”施莽表示，研究展示了病毒多样性的深度，但广度仍有待更多样本的补充。“该研究中，病毒的发现运用了人工智能的技术，但分类仍基于现有的体系进行。面对远源的新病毒，现有的分类体系已经显得力不从心。”
助力破解更多科研难题
记者了解到，lucaprot虽然是一个专门为rna病毒发现设计的模型，但它同时融合了对蛋白质序列和隐含结构信息识别的功能，也可用于蛋白质功能的鉴定。该研究中，研究团队开源了lucaprot模型，并通过在线网站分享给全球科学家。
中山大学团队和阿里云团队在中山大学医学院讨论工作。研究团队 供图
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“这个框架正在逐步成为该领域的前沿工具，也开始被应用到其他类型的蛋白质鉴定和功能发现任务上。”论文共同通讯作者、阿里云生物计算总监李兆融表示，人工智能正在逐步改变科学家解决包括病毒学在内的各类科学问题的方式。
“人工智能在解决生物学科学问题中具有更广泛的应用潜力。”广州实验室研究员、上海生物信息技术研究中心主任李亦学认为，lucaprot能够从序列和空间结构两个水平上，融合提取rna病毒基因组序列的长程相关信息和组成特征，能够先验地识别数据中rna病毒组成的模式和特征，这是传统的基于同源分析的进化分析方法难以企及的。
中国工程院院士徐建国表示，lucaprot的成功标志着人工智能算法在病毒发现方面的重大突破。未来，人工智能方法有望成为微生物学领域的主要工具，并可应用于病毒对人类致病性的预测。
“我们希望未来继续通过跨领域科研合作，充分利用云计算和人工智能的优势，解决生命科学领域的重要问题。”李兆融表示，“中山大学团队负责病毒学方面的问题，而阿里云团队则专注于人工智能模型的开发和计算。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.027
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